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INCOG BioPharma Services ist eine neue CDMO, deren Führungsteam bereits über langjährige Erfahrungen in der pharmazeutischen Industrie und der CDMO-Branche verfügt. Das Unternehmen hat sich zum Auftakt für eine hochflexible Turnkey-MultiUse Anlage mit Isolator von Optima Pharma entschieden.
Hochflexibel – für eine neu gegründete CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization) ist dies die wohl wichtigste Eigenschaft der ersten Füll- und Verschließlinie mit Isolator. Die INCOG-Gründer um Cory Lewis und Tedd Green arbeiteten jahrelang leitend in pharmazeutischen Unternehmen und führten bekannte CDMOs zu Wachstum und Erfolg. In diesen Berufsjahren, so Lewis, haben die INCOG-Verantwortlichen bereits mehr als sechs Optima Anlagen in Betrieb genommen.
Die Anforderungen an die neue MultiUse Anlage waren von Projektbeginn an somit klar definiert: Die Maschinenkonfiguration sollte ein Spektrum abdecken, das von klinischen Studien bis hin zur kommerziellen Produktion von mittleren und großen Batchgrößen reicht. Vials, Fertigspritzen und optional Cartridges waren gefordert und dabei Vials sowohl als RTU- als auch als Bulk-Behältnisse einzuplanen. Projektstart für die Turnkey-Anlage war bei Optima Pharma im November 2020.
Damit die Anlage fit für sehr kleine Batch-Größen ab ca. 500 Behältnissen ist und zugleich große Batch-Größen beherrscht, wurden für Vials zwei Verarbeitungspfade eingerichtet. Denn Vials im Bulk sind im Einkauf pro Stück kostengünstiger, erfordern jedoch den höheren Verarbeitungsaufwand mit Waschmaschine und Sterilisiertunnel. Dieser lohnt bei größeren Batch-Größen, nicht jedoch, wenn nur kleine Stückzahlen pro Batch anstehen.
Für kleinere Batch-Größen sind daher die vorsterilisierten RTU-Behältnisse
wirtschaftlich die einzig sinnvolle Wahl. Bei deren Verarbeitung findet zudem kein Glas-zu-Glas-Kontakt statt. Dosieren kann INCOG entweder mit Peristaltikpumpen oder mit einem Zeit-/Drucksystem, das über CIP-/SIP Reinigungs- und Sterilisierfunktionen verfügt.
Mit diesen Verarbeitungsoptionen nimmt INCOG vom Start weg eine strategisch günstige Position ein, in Hinblick auf die Batch-Größen, jedoch auch in Hinblick auf die verschiedenen Behältnis- und Arzneimitteltypen, die beherrscht werden. Die Anlage erreicht Ausbringungen von bis zu 9.000 Vials und bis zu 7.200 Fertigspritzen pro Stunde.
Ziel des Unternehmens sei es, sagt Cory Lewis, den Kunden nicht nur gute, sondern herausragende Leistungen anbieten zu können. Bei genauerem Hinsehen zeigt sich auch hier ein enger Zusammenhang mit der Anlagentechnik.
INCOG verfügt mit der MultiUse Anlage über 100 %-Qualitätskontrollen, die inline durchgeführt werden. Im Sinne der Patientensicherheit ist das eine grundlegende Voraussetzung. Doch die Besonderheit des MultiUse Systems ist, dass bei Abweichungen unmittelbar korrigiert werden kann. Gebinde, die nicht den Vorgaben entsprechen, werden nicht einfach ausgeschleust, sondern inline nachgearbeitet.
In diesem Sinn arbeitet beispielsweise die Weight-Dosing-Funktion, die in der Optima Füllmaschine installiert ist. Dabei geht es um die Auto-Kalibrierung des Füllsystems, das beim Anfahren der Anlage immer eine gewisse Zeit benötigt, bis es seine volle Füllgenauigkeit erreicht hat. Damit in dieser Phase dennoch keine Gebinde verworfen werden müssen, wird unmittelbar auf der Wägezelle bis zum Erreichen des Zielgewichts befüllt. Auch beim Füllen im regulären Modus kann bei Abweichungen über die Redosing-Funktion nachdosiert werden. Genauso werden beim Verschließvorgang mit der Restoppering-Funktion Stopfen erneut aufgesetzt und eingedrückt, sollte der erste Vorgang nicht erfolgreich gewesen sein.
Der INCOG-Kunde erhält somit erheblich mehr verkäufliches Produkt aus einer eingesetzten Menge Liquida im Vergleich zu einer Anlage, die ohne diese Product-Saving-Features arbeiten würde. Umso wertvoller die verarbeiteten Arzneimittel sind, umso mehr fallen diese Funktionen des MultiUse Fillers ins Gewicht. Und auch bei großen Batches mit weniger teuren Arzneimitteln ergibt sich in der Summe ein gewinnbringender Effekt.
Von der Anlagenkonzeption wird INCOG zudem profitieren, wenn zu einem späteren Zeitpunkt ein Gefriertrocknungsprozess ergänzt werden sollte. Eine separate, inline angebundene Bördelmaschine, wie sie hier installiert wurde, eröffnet die Chance, gefriergetrocknete Arzneimittel auf einfache Weise zurück in die Linie zu transportieren und diese dort final zu verschließen. Auf parallelem Pfad könnte dann während der Gefriertrocknung sogar eine Spritzen-, eine Cartridge-Verarbeitung oder auch eine Liquid-Abfüllung in Vials stattfinden.
Angesichts der Nachfrage nach hohen Anlagenleistungen, die Optima bei den MultiUse Systemen erfährt, wurde kürzlich eine weitere Innovation eingeführt, von der INCOG bereits profitiert. Dies betrifft das Überführen der Gebinde in die Einzelverarbeitung zu Beginn des Prozesses, was ein neuer XTS Ovaltransporteur übernimmt. Hintergrund: Die Einzelverarbeitung ist Voraussetzung für sämtliche Produktsparfunktionen, einschließlich der 100 %-Inprozesskontrolle.
Die vorsterilisierten und genesteten RTU-Behältnisse werden für die weitere Verarbeitung vorbereitet. Ein Roboter zieht die Tyvek-Folie ab und entfernt die Abdeckung.
Vials werden gebördelt. Diese Station ist so platziert, dass zuvor noch ein Gefriertrocknungsprozess eingebunden werden könnte, sollte sich bei INCOG der Bedarf dafür abzeichnen.
Mit dem Ovaltransporteur steht ein Modul für Vials, Fertigspritzen und Cartridges zur Verfügung. Mit diesem werden sowohl Vials nach dem Sterilisiertunnel als auch sämtliche RTU-Behältnisse aus einem Nest übernommen und sicher in den Prozess der Einzelverarbeitung transferiert, was dem hochflexiblen MultiUse Anlagenkonzept entspricht. Mit dem Ovaltransporteur gelingt es, dabei die volle Leistung über alle Gebindetypen hinweg beizubehalten.
Am Ende der Linie arbeitet ein weiterer Ovalläufer, der Fertigspritzen und Cartridges zurück ins Nest transportiert. Dieser Ovalläufer schließt potenzielle Lücken, die mit den Produktsparfunktionen grundsätzlich minimiert sind. Doch selbst vereinzelt ausgeschleuste Behältnisse würden im Nest zu Leerstellen führen. Dies wird verhindert, indem die Behältnisse aus dem Isolatorgeschützten Bereich an einzeln steuerbare Shuttles des Ovalläufers übergeben werden. Bei Bedarf wird die Anordnung der Shuttles gespreizt, wodurch jedes Shuttle ein Objekt übernehmen kann. Auf dem Transportweg im Oval werden potenzielle Abstände zwischen den Shuttles geschlossen. Auf der gegenüberliegenden Seite übernimmt nun ein Roboterarm immer eine vollständige Reihe an Behältnissen und setzt diese ins Nest zurück. Sämtliche Vials werden hingegen nach dem Bördeln in Trays magaziniert. Abgesehen vom Bördelpfad werden die Behältnisse durchgängig ohne Glas-zu-Glas-Kontakt verarbeitet.
In der Konzeptions- und Realisierungsphase profitierte INCOG vom Comprehensive Scientific Process Engineering (CSPE). Eine Vorgehensweise, die Cory Lewis u. a. mit „einer vereinfachten, verbesserten Installations- und Reifephase“ überzeugt hat. Diese beinhaltete beispielsweise Simulationen des Laminar Air Flow für Vials als Bulkware sowie für die RTU-Behältnisse und deren jeweilige Produktpfade. Bei den Bulk-Vials wurde beispielsweise auch der Sterilisationstunnel miteinbezogen.
Eine weitere Simulation betraf die Verteilung des H2O2 im Isolatorgeschützten Bereich als erste Phase der VHP-Zyklusentwicklung. Dazu wurden zunächst die Positionen der Einspritzdüsen im kundenspezifischen Isolator virtuell platziert und getestet, um die vollständige Benetzung mit H2O2 sowie eine homogene H2O2-Verteilung zu erzielen. Anschließend wurden im detaillierteren Modell Parameter wie die Injektionsrate und die -zeit weiter optimiert, was eine sehr gute Grundlage für die Zyklusentwicklung mittels chemischer Indikatoren ergab.
Im weiteren Verlauf wurde der Isolator, der über das besonders effiziente DECOpulse® Dekontaminationssystem verfügt, zusammen mit der MultiUse Anlage im CSPE-Center bei Optima Pharma funktionsbereit aufgebaut. Es wurde die Software integriert und die Dichtigkeit des Isolators sowie die Signale und sämtliche Funktionen, einschließlich der CIP/SIP-Prozesse, geprüft. Auf Basis der Simulationen folgte nun die Labor-basierte Zyklusentwicklung mit chemischen Indikatoren, ebenfalls noch bei Optima Pharma im CSPE-Center. Ein effektiver, zeitlich minimierter Dekontaminationszyklus wurde vollends definiert.
Im Februar 2022 erzielte das Optima Team um Sascha Winter einen insgesamt reibungslosen integrierten Factory Acceptance Test (iFAT). Dabei wurde die Komplettanlage geprüft und es konnten zusätzlich noch verschiedene Kundenwünsche flexibel umgesetzt werden, beispielsweise eine Anpassung der Monitoring-Zonen.
Mit der CSPE-Vorgehensweise wurden insbesondere auch die Installationsarbeiten bei INCOG vor Ort in Fishers (Indiana, USA) effektiv verkürzt. Nach absolviertem SAT im Oktober 2022, den IQ- und OQ-Arbeiten, konnte INCOG unmittelbar zu den PQ-Arbeiten und den Media Fills übergehen. Die Zeitersparnis, die im gesamten Projektverlauf mit dem CSPE-Prozess erzielt wurde, kann mit rund drei bis vier Monaten beziffert werden. Zugleich ist der erfolgreiche Projektverlauf ein Spiegel der engen partnerschaftlichen Zusammenarbeit der beteiligten Projektteams von INCOG, von Optima Pharma (Schwäbisch Hall) und der Optima Machinery Corporation (Greenbay, USA) – Turnkey-Projekte profitieren davon erheblich.
Bereits 23 Monate nach der Gebäude-Grundsteinlegung in Fishers verfügte INCOG im Dezember 2022 über GMP-gerechte aseptische Füll- und Verschließprozesse für Parenteralia. Media Fills für ein erstes Format wurden erfolgreich absolviert und eine kommerzielle Process Performance Qualification (PPQ) begonnen. Im März 2023 war somit die Startphase für die erste kommerzielle Produktion eingeläutet.
Mit den aktuellen und zurückliegenden Erfahrungen im Hinterkopf haben sich die INCOG-Verantwortlichen bereits für das nächste Projekt mit Optima Pharma entschieden. Im Januar 2023 fand der Kick-off für eine weitere Turnkey-Anlage statt. Die hochflexible MultiUse Anlage wird um eine Spritzenfüll- und Verschließmaschine Optima H6-10 ergänzt, die im Hochleistungsbereich angesiedelt ist.
Mit unseren angebotenen Leistungen und Services strebt INCOG eine Positionierung als führende CDMO (Customer Driven Manufacturing Organization) auf dem Markt an. Unser Ansatz als CDMO wird von unserer Fülllinie sehr gut unterstützt, da mit deren Auslegung sowohl kleine als auch große Batch-Größen, klinische Studien und kommerzielle Kampagnen verarbeitet werden können, und das wiederum bei unterschiedlichen Formatgrößen und Behältnistypen wie Fertigspritzen, Vials und Karpulen. Diese Vielfalt, die mit dem MultiUse Filler flexibel unterstützt wird, ermöglicht es uns, die Zeit bis zur klinischen Anwendung zu verkürzen. Gleichzeitig sind wir in der Lage, die Skalierung bis zur kommerziellen Nutzung sowie das Lebenszyklusmanagement über verschiedene Behältnisausführungen hinweg zu leisten.
2. Als ein Turnkey-Anbieter hat Optima das CSPE (Comprehensive Scientific Process Engineering) implementiert, um damit die Installationsphase beim Kunden zu verkürzen und den Qualifikationsprozess zu unterstützen. Wie ist Ihr Eindruck von diesem Angebot bis jetzt?Unsere Kapazitäten waren mit dem CSPE-Verfahren schneller einsatzbereit. Von der Installation der Füll- und Verschließlinie bis zu den Media Fills gelangten wir in weniger als sechs Monaten. Die Turnkey-Lösung, wie sie am Optima Standort realisiert wurde, hat ab dem Zeitpunkt, als sie bei uns vor Ort eintraf, zu einer vereinfachten, verbesserten Installations- und Reifephase des Projekts geführt. Ein toller Service, vielen Dank!
3. Was waren für Sie die wichtigsten Gründe, Optima als Lieferanten für die Füll- und Verschließlinie auszuwählen?Es gab mehrere Gründe. Zunächst die Erfahrung in der Branche und das bewährte Know-how. Dann der in die Füll- und Verschließlinie integrierte Leistungsumfang. Wichtig war uns auch der einfache Zugang bzw. die Verfügbarkeit des Service- und Support-Teams nach der Installation der Linie für den laufenden Betrieb in unserem Unternehmen. Nicht zuletzt blickten wir schon auf ein breit angelegtes, partnerschaftliches Verhältnis zwischen einer CDMO und Optima zurück, welches wir bereits zuvor erreicht hatten. Darin zeigt sich der partnerschaftliche Ansatz, im Gegensatz zu einem Kunden-/Lieferantenverhältnis.
Ob wir Fertigspritzen oder Vials verarbeiten, die Anlage arbeitet sehr gut. Die Funktionalität der Füll- und Verschließlinie, die integrierte Robotik, die Integration des Isolators in die Linie, all das erlaubt es uns, Kundenanfragen mit großem Selbstvertrauen entgegenzunehmen.
5. Was ist nun der nächste Schritt auf dem Weg zum Produktionsbeginn?Wir haben die Media Fills für das 1-ml-Spritzenformat abgeschlossen und führen in den nächsten Wochen eine kommerzielle PPQ (Process Performance Qualification) durch. Wir gehen in die Startphase der kommerziellen Produktion über und haben volles Vertrauen in die Füll- und Verschließlinie, was wir mit drei erfolgreichen Media Fills untermauern konnten, auf die ein erfolgreiches „Engineering Batch“ folgte. Unser Ausblick ist positiv!
6. Wie zufrieden sind Sie mit dem Projekt bis heute?Ich bin aus den zuvor genannten Gründen extrem zufrieden. Letztlich hat Optima all unsere Nutzeranforderungen termingerecht, budgetgerecht – und noch wichtiger: mit erfolgreichen Media Fills – erfüllt. Die Absicherung der Sterilität ist der zentrale Key Performance Indicator (KPI) für den Erfolg.
